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Studio di fase 1b/2, in aperto, a coorti multiple su derazantinib e atezolizumab in pazienti con carcinoma uroteliale che esprime aberrazioni molecolari attivanti FGFR (FIDES-02)- DZB-CS-201

Studio Clinico

Patologia: Carcinoma della vescica

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: 1, I B, II

Linee di trattamento: Prima/N linee

Criteri di inclusione: 

- Modulo di consenso informato dello studio firmato dal paziente che attesta che il paziente ha compreso scopo e procedure richieste per lo studio e che è disposto a partecipare allo studio, prima di qualsiasi procedura relativa allo studio.
- Carcinoma a cellule di transizione dell'urotelio del tratto urinario superiore o inferiore confermato istologicamente.
- Malattia ricorrente o in progressione di stadio IV o malattia non resecabile chirurgicamente, ricorrente o in progressione, come specificato per ogni sottostudio:
    - Sottostudio 1: pazienti con mUC che esprime AG negli FGFR1-3 e che hanno manifestato progressione durante il trattamento con almeno una chemioterapia standard e/o blocco del checkpoint immunitario e che non sono stati sottoposti in precedenza a trattamento con inibitori degli FGFR.
    - Sottostudio 3: pazienti con mUC non idonei al cisplatino1 in prima linea, con espressione di AG negli FGFR1-3 che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento con inibitori degli FGFR.
    - Sottostudio 4: pazienti con mUC resistenti gli inibitori di FGFR e con espressione di AG negli FGFR1-3 e che hanno manifestato progressione durante il trattamento con almeno una chemioterapia standard e blocco del checkpoint immunitario2
e che sono stati precedentemente sottoposti a trattamento con inibitori degli FGFR (escluso derazantinib)3.
    - Sottostudio 5: pazienti con mUC che esprime AG negli FGFR1–3 che hanno manifestato progressione durante almeno una chemioterapia standard e/o blocco del checkpoint immunitario e non sono stati sottoposti in precedenza a trattamento con inibitori degli FGFR.
- Un risultato del test positivo per le AG negli FGFR1-3 idoneo per l’arruolamento (vedere l’Appendice 1 e la sezione 3.1.1).
- Malattia misurabile come definita dallo Sperimentatore, utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versione 1.1, documentata entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
- Stato di validità (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
- Adeguata funzione degli organi, come indicata dai valori del laboratorio locale alla visita di screening.
- Uomini e donne in grado di procreare devono accettare rispettivamente di evitare di concepire o di iniziare una gravidanza, durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di uno dei due farmaci in sperimentazione (vedi Criterio di inclusione 9 nel testo del protocollo principale e la sezione 4.2 per maggiori dettagli).

Criteri di esclusione: 

- Precedente trattamento oncologico somministrato entro specifici intervalli di tempo (vedi Criterio di esclusione 1 nel corpo principale del protocollo).
- Per i pazienti del sottostudio 3, precedente trattamento con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti che hanno come bersaglio i pathway PD-1/PD-L1.
- Precedente trattamento con inibitori degli FGFR (tranne per i pazienti del sottostudio 4).
- Per i pazienti del sottostudio 4, precedente trattamento con inibitori degli FGFR in combinazione con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti che hanno come bersaglio i pathway PD-1/PD-L1.
- Concomitanti evidenze di patologie corneali o retiniche clinicamente significative che possono aumentare il rischio di tossicità oculare tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, cheratopatia bollosa/a banda, cheratocongiuntivite (se non cheratocongiuntivite secca), abrasione corneale (se non correlata a trauma), infiammazione/ulcerazione, confermate da un
esame oftalmologico.
- Eventi pregressi di patologie cardiache clinicamente significative, tra cui infarto del miocardio o insufficienza cardiaca congestizia di classe II-IV secondo la New York Heart Association, entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio e/o anomalie concomitanti e clinicamente significative dell'elettrocardiogramma (ECG) allo screening, compreso QTcF >450 ms per gli
uomini o >460 ms per le donne.
- Punteggio Bellmunt 3 o 2 se basato su una combinazione di emoglobina <10 g/dl e presenza di metastasi epatiche.
- Qualsiasi tossicità non risolta (al momento dello screening) clinicamente significativa di grado ≥2 secondo CTCAE (Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi) (ad eccezione dell'alopecia, della neuropatia correlata alla terapia con platino di grado 2 secondo CTCAE e/o dell'anemia derivante da precedenti trattamenti antitumorali, insufficienza renale di grado 2
secondo CLCR ridotto di Cockcroft-Gault di 30-60 ml/min [che è generalmente accettato per questa popolazione oncologica] e/o procedure/interventi medici/chirurgici).
- Metastasi note a livello del sistema nervoso centrale (SNC).
- Mancato recupero da un intervento chirurgico maggiore (ad es., addominale a cielo aperto) dopo 4 settimane o si prevede un intervento chirurgico elettivo maggiore nel corso della durata prevedibile dello studio.
- Concomitante infezione non controllata o attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV; stato positivo agli anticorpi HIV 1/2 noto).
- Epatite B attiva o epatite B cronica senza terapia antivirale in corso e un DNA HBV ≥ 100 UI/ml.
- Epatite C attiva.
- Tubercolosi attiva.
-  Gravi infezioni batteriche, fungine, virali e/o parassitarie in terapia con farmaci orali o EV al momento della prima dose di somministrazione del farmaco in studio.

Schema di trattamento: 

- Sottostudio 3: a partire dalla versione 5.0 del protocollo, questo sottostudio è stato modificato. I pazienti con mUC non idonei al cisplatino di prima linea che esprimono specifiche AG negli FGFR1-3 saranno trattati con derazantinib 200 mg due volte al giorno (BID) e atezolizumab 1200 mg ogni 3 settimane (Q3W) in combinazione. Se derazantinib 200 mg BID all’analisi ad interim per la sicurezza (SIA) non viene valutato sicuro e tollerabile, i pazienti saranno trattati con la dose RP2D determinata nel sottostudio 2.

- Sottostudio 4: pazienti con mUC resistenti agli inibitori degli FGFR e con espressione di AG negli FGFR1-3. I pazienti di questo sottostudio saranno randomizzati (1:1) in due coorti non comparative: i pazienti della coorte 4a riceveranno derazantinib 300 mg QD in monoterapia e i pazienti della coorte 4b riceveranno derazantinib 300 mg QD e atezolizumab 1200 mg Q3W in combinazione.

- Sottostudio 5: pazienti con mUC che esprime AG negli FGFR1–3 che hanno manifestato progressione durante almeno una chemioterapia standard e/o blocco del checkpoint immunitario e non sono stati sottoposti in precedenza a trattamento con inibitori degli FGFR. I pazienti partecipanti a questo sottostudio saranno trattati con derazantinib 200 mg BID in monoterapia.

Trattamento sperimentale: 

derazantinib e atezolizumab

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Obiettivi primari di efficacia
- Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) di derazantinib in monoterapia (nei sottostudi 1 e 5 e nella coorte 4a) e di derazantinib-atezolizumab in combinazione (nel sottostudio 3 e nella coorte 4b) in pazienti con mUC che esprime AG negli FGFR1-3.
Obiettivi primari di sicurezza
- Confermare che derazantinib 200 mg BID più atezolizumab 1200 mg Q3W è un regime sicuro e tollerabile (sottostudio 3).
- Confermare che derazantinib 200 mg BID è un regime sicuro e tollerabile di derazantinib in monoterapia (sottostudio 5).

Obiettivi secondari dello studio: 

- Valutare l'efficacia dei farmaci in studio in base al tasso di controllo della malattia (DCR), alla durata della risposta (DOR), alla sopravvivenza senza progressione (PFS) e alla sopravvivenza globale (OS).
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità dei farmaci in studio.
- Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di derazantinib 200 mg BID (e, se applicabile, i metaboliti di derazantinib) come monoterapia (sottostudio 5) e in combinazione con atezolizumab (sottostudio 3).
- Valutare i cambiamenti, e valutare la differenza minima significativa, nella qualità della vita correlata alla salute (HR-QoL) e la risposta ai sintomi rispetto al basale per coorte, sottostudio e nella popolazione complessiva dello studio utilizzando i questionari EORTC QLQ C30, FACT-Bl, la scala visuo-analogica (VAS) dell'EQ-5D (5L) e l’Health Transition Index/G-SET.

Note generali: 

I sottostudi 1 e 2 sono chiusi, mentre i sottostudi 3, 4, e 5 arruolano pazienti.

Centri partecipanti

Nord Italia

ASST di Cremona
Viale Concordia 1 - 26100 Cremona - CR
Istituti Ospitalieri - SC Oncologia

Riferimento: Dr. Rodolfo Passalacqua
Telefono: 0372405237
Email: r.passalacqua@asst-cremona.it

 

IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Via Francesco Sforza 35 - 20122 Milano - MI

Riferimento: Dr. Michele Ghidini
Telefono: 0255035558
Email: michele.ghidini@policlinico.mi.it

 

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI

Riferimento: Prof. Filippo De Braud
Telefono: 0223902148
Email: filippo.debraud@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Divisione di Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano
Telefono: 0257489599
Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI

Riferimento: Prof. Andrea Necchi
Telefono: 0226435789
Email: necchi.andrea@unisr.it

 

Ospedale Civile di Sondrio
Via Stelvio 25 - 23100 Sondrio - SO
UOC Oncologia Medica

 

Centro Italia

Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
Viale Bracci 16 - 53100 Siena - SI
Policlinico Le Scotte

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2019-000359-15

Data di inserimento: 14.09.2021

Promotore

Basilea Pharmaceutica

CRO

Syneos Health

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Riferimento: Prof. Filippo De Braud

Telefono: 0223902148

Email: filippo.debraud@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano

 

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