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Studio di Fase I/II, multicentrico, in aperto con MAK683 in pazienti adulti con neoplasie in stadio avanzato - CMAK683X2101

Studio Clinico

Patologia: Tumori dell’ovaio, Carcinoma della prostata, Tumori della testa e del collo, Neoplasie dello stomaco, Linfomi, Altre neoplasie

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: I, I B, II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea, Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

In tutte le indicazioni:

1. Consens o informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura discreening.
2. I pazienti devono avere ≥ 18 anni di età.
3. ECOG performance status da 0 a 2.
4. Pazienti che hanno manifestato progressione dopo terapia standard o che sono intolleranti alla terapia standard e per i quali non esiste terapia standard.
5. Malattia misurabile in base a RECIST v1.1 nei pazienti co n tumori solidio criteri Cheson nei pazienti con DBLCL (Cheson et al 2014).
6. La biopsia tumorale è obbligatoria all’ingresso nello s tudio. I p azi e ntidevono presentare una sede di lesione nella quale la biopsia può essereeseguita ed essere candidati alla biopsia tumorale. Nei pazienti contumori solidi è richiesta la biopsia durante il trattamento, a meno che losperimentatore determini che non è clinicamente fattibile.
7. In tutte le i ndicazioni è richiesta la diagnosi confermata dall’istologia odalla citologia.
8. Nei pazienti con DLBCL:
  - Nei pazienti nella Fase II è richiesto di presentare documentazione dello status mutazionale di EZH2
9. Nei pazienti con tumori con NPC:
  - I pazienti devono avere una documentazione della p resenza delgene p16/CDKN2A (almeno una copia del gene p16/CDKN2A)
10. Nelle pazienti con carcinoma ovarico:
  - Le pazienti devono avere un tumore primario  con unaistomorfologia a cellule chiare superiore al 50%
11. Nei pazienti con carcinoma prostatico:
  - I pazienti devono avere evidenza di resistenza alla castrazi one,evidenziata da un aumento del PSA confermato (in base ai criteridi “Prostate Cancer Working Group 2 – PCWG2) e un livello sierico di testosterone da castrazione (ossia, < 50 mg/dL).
12. Nei pazienti con sarcoma:
  - L’arruolamento è limitato al sarcoma epitelioide, altri tipi disarcoma con alterazioni  SWI/SNF possono essere considerati con l’approvazione di Novartis.

Criteri di esclusione: 

1. Altra neoplasia, diversa da quella trattata in questo studio. Eccezioni a questo criterio di esclusione includono le seguenti neoplasie che sono state trattate curativamente e non hanno manifestato recidiva entro 3 anni prima dell’ingresso nello studio: carcinomi cutanei a cellule basali e a cellule squamose completamente escissi, carcinoma in situ di qualsiasi tipo completamento escisso.
2. Coinvolgimento sintomatico del SNC instabile dal punto di vista neurologico o che richiede dosi crescenti di corticosteroidi per il controllo.
3. Compromissione della funzionalità cardiaca o cardiopatia clinicamente rilevante, comprese una delle seguenti condizioni:
  - Cardiopatia di New York Heart Association (NYHA) di classe III o IV, compresi aritmia clinicamente rilevante, scompenso cardiaco congestizio o cardiomiopatia preesistenti.
  - Angina pectoris ≤ 3 mesi prima di iniziare il trattamento in studio
  - Infarto miocardico acuto ≤ 3 mesi prima di iniziare il trattamento in studio
  - Prolungamento dell’intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) a > 470 msec.
  - Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) inferiore al 50% all’ecocardiogramma o all’angioscintigrafia cardiaca (MUGA).
  - Altre cardiopatie clinicamente rilevanti (per esempio, ipertensione arteriosa non controllata, anamnesi positiva per ipertensione labile o anamnesi positiva per scarsa compliance al regime di trattamento antipertensivo).
4. Infezione attiva attuale (per esempio, virale, batterica o micotica) che richiede trattamento sistemico.
5. Pazienti con condizioni mediche gravi e/o non controllate che, secondo l’opinione dello sperimentatore, possano interferire con la sicurezza dell’individuo o compromettere l’interpretazione dei risultati dello studio.
6. Pazienti con linfoma a cellule B che hanno ricevuto precedente trapianto di cellule staminali allogenico.
7. Impossibilità ad assumere farmaci per via orale o sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra patologia gastrointestinale non controllata (per esempio, gastrite atrofica, ulcera peptica) che possa compromettere la biodisponibilità di MAK683.
8. Pazienti con ascite o versamento pleurico refrattario/non controllato.
9. Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio.
10. I pazienti che hanno ricevuto terapia antitumorale entro i seguenti intervalli di tempo prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio:
  - Pazienti con linfoma a cellule B che hanno ricevuto trapianto di cellule staminali autologo entro 12 settimane prima della
somministrazione del trattamento in studio
  - Pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione che hanno ricevuto radiofarmaci o immunoterapia (ad es. sipuleucel-T) entro 12 settimane prima della somministrazione del trattamento in studio
  - L’ultima dose di chemioterapia citotossica convenzionale: ≤ 4 settimane (≤ 6 settimane per nitrosourea e mitomicina-C).
  - Terapia con farmaci biologici (per esempio, anticorpi, CAR-T): ≤ 4 settimane
  - Farmaci non citotossici a molecole piccole ≤ 5 emivite
11. Qualsiasi tossicità non risolta di Grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale a eccezione di alopecia e vitiligine.
12. Insufficienza della funzionalità midollare allo screening:
  a. Piastrine ≤ 50 x 109/L (50.000/mm3)
  b. Emoglobina ≤ 80 g/L (8 g/dL)
  c. Conta neutrofila assoluta (ANC) ≤ 1,0 x 109/L (1000/mm3)
13. Insufficienza della funzionalità epatica e renale allo screening:
  a. Fosfatasi alcalina (in assenza di patologia midollare), alaninaaminotransferasi (ALT) e aspartato-aminotransferasi (AST)
superiore a o uguale a 3 x ULN (superiore o uguale a 5 x ULN se il soggetto ha metastasi epatiche)
  b. Bilirubina totale > 1,5 x ULN
  c. Creatinina sierica > 1,5 x ULN e/o clearance della creatinina ≤ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
14. Impiego concomitante di farmaci/prodotti che possono causare interazioni farmacologiche:
  a. Pazienti che ricevono il trattamento con inibitori o induttori forti del CYP3A4 che non possono essere sospesi 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e durante il trattamento in studio.
  b. Pazienti che ricevono il trattamento con inibitori della pompa protonica a lunga durata d’azione che non possono essere sospesi 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e durante il trattamento in studio.
  c. Pazienti che ricevono il trattamento con farmaci con un rischio noto di indurre torsione di punta e che non possono essere sospesi 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e durante il trattamento in studio.
15. Terapia corticosteroidea cronica diversa da quanto segue: Impiego giornaliero di prednisone 10 mg (o equivalente) o dosi inferiori di corticosteroidi per il controllo di nausea, vomito, malattia autoimmune in fase attiva e allergie stagionali o per prevenire l’insufficienza surrenalica.
NOTA: E’ consentito l’uso di corticosteroidi topici o inalatori.
16. Gravidanza o allattamento, dove la gravidanza è definita dallo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio per la gonadotropina corionica umana (hCG) positivo.
17. Le donne potenzialmente fertili, definite come ogni donna fisiologicamente in grado di rimanere gravida, a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo di efficacia elevata durante il trattamento e per 4 settimane dopo la sospensione del trattamento in studio. Metodi contraccettivi di efficacia elevata comprendono:
  - Astinenza completa dai rapporti sessuali, se questa è coerente con lo stile di vita preferito e usuale della paziente. L’astinenza
periodica (secondo calendario, ovulazione, sintotermica o postovulazione) e il coitus interruptus non sono metodi di
contraccezione accettabili.
  - Sterilizzazione femminile (rimozione chirurgica bilaterale delle ovaie con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura
delle tube almeno 6 settimane prima dell’assunzione del trattamento in studio. Nel caso della sola ovariectomia lo stato
riproduttivo della donna deve essere confermato dal follow up del livello ormonale.
  - Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti donne in studio il partner sterilizzato deve essere l’unico partner.
  - Impiego di contraccezione ormonale per via orale, iniezione o impianto o posizionamento di dispositivi intrauterini (IUD) o
sistemi intrauterini (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che abbiano un’efficacia comparabile (tasso di insuccesso < 1%), ad esempio anello ormonale vaginale o contraccezione ormonale transdermica.
  - Nel caso di contraccezione orale le donne devono aver assunto dosi stabili dello stesso contraccettivo ormonale per via orale per un minimo di 3 mesi prima dell’assunzione del trattamento in studio.
Le donne sono considerate in post-menopausa e quindi non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea fisiologica (spontanea) con un profilo clinico adeguato (ad esempio età appropriata, generalmente 40-59 anni, anamnesi positiva per sintomi vasomotori (per esempio flushes) in assenza di altre giustificazioni mediche o sono state sottoposte a
ovariectomia bilaterale (con o senza isterectomia) o a legatura delle tube almeno 6 settimane prima. Nel caso della sola ovariectomia le donne sono considerate non potenzialmente fertili solo se lo stato riproduttivo viene confermato da un follow up dei livelli ormonali.
18. I pazienti maschi sessualmente attivi devono utilizzare un preservativo durante i rapporti sessuali, durante l’assunzione del trattamento in studio e per 5 emivite del farmaco (2 giorni) più 90 giorni dopo il termine del trattamento in studio, e non devono concepire un figlio nello stesso periodo di tempo. E’ necessario utilizzare un preservativo anche se il paziente è vasectomizzato per prevenire il passaggio del farmaco nel liquido seminale.

Trattamento sperimentale: 

MAK683

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Fase I: Caratterizzare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità e determinare la MTD e/o la RP2D di MAK683.
Fase II: Valutare l’attività antitumorale di MAK683.

Obiettivi secondari dello studio: 

Fase I:
  - Caratterizzare l’attività antitumorale di MAK683.
  - Caratterizzare il profilo farmacocinetico di MAK683.
  - Caratterizzare l’effetto farmacodinamico di MAK683.
Fase II:
  - Caratterizzare l’attività antitumorale di MAK683.
  - Caratterizzare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità di MAK683.
  - Caratterizzare il profilo farmacocinetico di MAK683.
  - Caratterizzare l’effetto farmacodinamico di MAK683.

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI

Riferimento: Prof. Filippo De Braud
Telefono: 0223902148
Email: filippo.debraud@istitutotumori.mi.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2016-001860-12

Data di inserimento: 21.03.2018

Promotore

Novartis

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto dei Tumori di Milano

Riferimento: Prof. Filippo De Braud

Telefono: 0223902148

Email: filippo.debraud@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano

 

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