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Studio di fase IA/IB, in aperto, multicentrico, con incremento progressivo della dose, volto a valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l’attività terapeutica di RO6874281, un immunocitochina costituita da una variante dell’interluchina 2 (IL-2V) che agisce selettivamente sulla proteina alfa di attivazione fibroblastica (FAP-) somministrato in monoterapia (Parte A) o in associazione a Trastuzumab o Cetuximab dopo pretrattamento con obinutuzumab (Parte B o C) - BP29842

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella, Tumori della testa e del collo, Altre neoplasie

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: I, I A, I B

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Prima linea, Mantenimento, Seconda linea, Terza/N linea

Criteri di inclusione: 

- sottoscrizione del consenso informato;
- età ≥18 anni;
- malattia misurabile mediante esame radiologico e clinicamente valutabile;
- aspettativa di vita > 12 settimane;
- performance status (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1;
- per i pazienti con versamento pleurico monolaterale (non rientrante nell’indicazione di carcinoma polmonare non a piccole cellule [Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC]), obbligo di soddisfare i seguenti criteri per la funzionalità polmonare e cardiaca:
- ostruzione bronchiale di grado 0-1 secondo la classificazione GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease);
- insufficienza cardiaca di classe I secondo la classificazione NYHA (New York Health Association);
- vedere i criteri di esclusione per i pazienti con versamento pleurico bilaterale e con NSCLC associato a versamento pleurico;
- adeguata funzionalità cardiovascolare:
- insufficienza cardiaca di classe NYHA <2;
- LVEF > 50%, misurata mediante angiocardioscintigrafia (scansione con acquisizione a gate multipli [MUGA]) o cocardiogramma transtoracico (ETT);
- intervallo QTc basale < 470 ms;
- pressione sistolica a riposo < 150 mmHg e pressione diastolica a riposo < 100 mmHg(media di> 3 letture in > 2 sessioni di rilievo);
- bradicardia basale a riposo >45 battiti al minuto o tachicardia basale a riposo <100 battiti al minuto;
- risoluzione a un grado < 1 di tutti gli effetti tossici acuti derivanti da precedenti radioterapie,
chemioterapie o procedure chirurgiche, fatta eccezione per l’alopecia (di qualsiasi grado) e la neuropatia periferica di grado 2;
- adeguata funzionalità ematologica: conta neutrofila ≥ 1,5 × 109 cellule/l, conta piastrinica ≥ 100.000/μl, emoglobina ≥ 10 g/dl (6,2 mmol/l), conta linfocitaria ≥ 0,8 × 109 cellule/l;
- adeguata funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 volte l’ULN (eccetto in caso sindrome di Gilbert, cfr. infra), AST e/o ALT ≤ 2,5 volte l’ULN (in presenza di metastasi epatiche, ≤ 5 volte l’ULN);
- adeguata funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 volte l’ULN o clearance della creatinina (CRCL) calcolata con formula di Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min per pazienti che presentano, a giudizio dello sperimentatore, livelli di creatinina sierica che non riflettono adeguatamente la funzionalità renale;
- esito negativo al test di gravidanza sul siero nei 7 giorni precedenti il trattamento sperimentale nelle donne in premenopausa e in menopausa da 12 mesi (menopausa intesa come amenorrea per 12 mesi);
- per le donne non in menopausa (12 mesi di amenorrea non indotta da terapia, senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non sottopostesi a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell’utero): consenso della paziente a praticare l’astinenza(astenersi dai rapporti eterosessuali) o ad adottare due metodi contraccettivi adeguati, fra cui almeno un metodo associato a un tasso di insuccesso 1% l’anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco sperimentale (RO6874281), per almeno 18 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di obinutuzumab e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di trastuzumab. Per
cetuximab, si invita a fare riferimento alle relative informazioni di prescrizione vigenti a livello locale. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di insuccesso 1% l’anno comprendono legatura delle tube, vasectomia, uso corretto di contraccettivi ormonali che inibiscono l’ovulazione, dispositivo intrauterino a rilascio ormonale e spirale in rame. L’affidabilità
dell’astinenza dai rapporti sessuali deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale della paziente. L’astinenza periodica (ad es. calcolo dei giorni fertili e dell’ovulazione, metodo sintotermico o metodo postovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi contraccettivi accettabili;
-per gli uomini: consenso del paziente a praticare l’astinenza (astenersi dai rapporti eterosessuali) o ad adottare metodi contraccettivi e a non donare sperma, come di seguito definito: Gli uomini partecipanti allo studio con compagne in età fertile devono praticare l’astinenza o utilizzare il preservativo e un metodo contraccettivo aggiuntivo, che
nell’insieme risultino associati a un tasso di insuccesso 1% l’anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento sperimentale. Nel corso dello stesso arco temporale gli uomini non devono
donare sperma. Gli uomini partecipanti allo studio con compagne in stato di gravidanza devono praticare l’astinenza o utilizzare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento sperimentale al fine di evitare l’esposizione dell’embrione a quest’ultimo.
L’affidabilità dell’astinenza dai rapporti sessuali deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente.
L’astinenza periodica (ad es. calcolo dei giorni fertili e dell’ovulazione, metodo sintotermico o metodo postovulazione) e il coito interrotto non sono ritenuti metodi contraccettivi accettabili;
- soltanto per la Parte A (RO6874281 in monoterapia), conferma di tumore solido in stadio avanzato e/o metastatico, con almeno una lesione tumorale localizzata in una sede adatta ad un accesso bioptico in base al giudizio clinico del medico curante, e conferma della progressione al basale; per i pazienti per i quali non esiste una terapia standard in grado di
apportare un beneficio clinico;
- soltanto per la Parte B (RO6874281 in associazione a trastuzumab, dopo il pretrattamento con obinutuzumab), obbligo di soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi: pazienti affetti da carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, recidivante o
localmente avanzato, come definito dalle linee guida per migliorare la precisione del test HER2 formulate dal College of American Pathologists, andati incontro a progressione durante almeno due linee di terapie mirate anti-HER2 nel contesto
metastatico e la cui ultima terapia prima dell’ingresso nello studio contiene un anticorpo anti-HER2. Inoltre, il periodo di tempo compreso tra l’ultima somministrazione dell’anticorpo anti-HER2 e la prima somministrazione del trattamento sperimentale non
deve essere superiore a 6 settimane (nell’eventualità in cui detto periodo sia superiore a 6 settimane, l’eleggibilità del paziente deve essere discussa con lo Sponsor). Le terapie a base di un anticorpo anti-HER2 comprendono trastuzumab, perjeta,
trastuzumab pertuzumab e ado-trastuzumab emtansine; LVEF basale 50% (misurata tramite ecocardiografia) prima della somministrazione della dose il Giorno 1 del Ciclo 1;
- soltanto per la Parte C (RO6874281 in associazione a cetuximab, dopo il pretrattamento con obinutuzumab), obbligo di soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi: pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose di testa e collo metastatico,
recidivante o localmente avanzato, andati incontro a progressione durante la terapia di mantenimento con cetuximab dopo chemioterapia a base di cetuximab. Inoltre, il periodo di tempo compreso tra l’ultima somministrazione della terapia di mantenimento con cetuximab e la prima somministrazione del trattamento sperimentale non deve essere superiore a 6 settimane (nell’eventualità in cui detto periodo sia superiore a 6 settimane, l’eleggibilità del paziente deve essere discussa con lo Sponsor). Previa consultazione tra lo Sponsor e lo sperimentatore, potranno essere arruolati in questo studio anche pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose di testa e collo metastatico, recidivante o localmente avanzato, pretrattati con anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1 e ai quali è stato somministrato cetuximab in monoterapia o cetuximab in associazione a chemioterapia citotossica come ultimo trattamento prima di ricevere il trattamento sperimentale.

Criteri di esclusione: 

Parti A, B e C dello studio:
- positività anamnestica per o evidenza clinica di tumori primari o metastasi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), ivi comprese metastasi leptomeningee, se non pretrattate, asintomatiche e per cui non sia stato necessario l’uso di steroidi o anticonvulsivanti induttori enzimatici negli ultimi 14 giorni precedenti lo screening;
- presenza di seconda neoplasia maligna attiva (ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma cervicale in situ o carcinoma prostatico rimasto in remissione con terapia di privazione androgenica per > 2 anni o positività anamnestica per neoplasia maligna trattata con intento curativo e periodo libero da malattia > 2 anni). Altre eccezioni che potrebbero trovare applicazione devono essere oggetto di consultazione tra lo Sponsor e lo sperimentatore;
- evidenza di comorbilità significative non controllate che potrebbero interferire con l’aderenza al protocollo o l’interpretazione dei risultati, tra cui diabete mellito, positività anamnestica per pneumopatie rilevanti e malattie autoimmuni note o altra patologia
associata a fibrosi in sviluppo (ad es. scleroderma, fibrosi polmonare ed enfisema);
- per tutte le indicazioni, conferma di versamento pleurico bilaterale e, per l’indicazione di NSCLC, conferma radiologica di versamento pleurico mono- o bilaterale;
- presenza di cardiovasculopatia/cerebrovasculopatia significativa nei 6 mesi precedenti il Giorno 1 della somministrazione del farmaco sperimentale, tra cui crisi/encefalopatia ipertensiva, ipertensione non controllata (PA sistolica 150 mmHg e/o diastolica 100 mmHg), angina instabile, attacco ischemico/ictus transitorio, insufficienza cardiaca congestizia (per la classificazione NYHA si rimanda ai criteri di inclusione), grave aritmia cardiaca necessitante di trattamento (ad eccezione di fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare), positività anamnestica per eventi tromboembolici (quali infarto miocardico, ictus o embolia polmonare) nei 6 mesi precedenti l’arruolamento;
- infezioni attive o non controllate;
- infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) o virus dell’epatite C (HCV);
- positività sierologica per l’epatite B (soltanto per le Parti B e C);
- infezione attiva nota di natura batterica, virale, micotica, micobatterica, parassitaria o altro tipo (con l’esclusione delle infezioni fungine del letto ungueale) o qualsivoglia episodio di infezione maggiore necessitante una terapia antibiotica per via endovenosa (e.v.) o il ricovero ospedaliero (relativamente al completamento del ciclo di antibiotici, eccetto per febbre tumorale) nelle 4 settimane precedenti l’inizio della somministrazione del farmaco sperimentale;
- positività anamnestica per epatopatia cronica o evidenza di cirrosi epatica;
- qualsiasi malattia di altro tipo, disfunzione metabolica, obiettività o esito di analisi cliniche dilaboratorio che susciti il ragionevole sospetto di una patologia o una condizione che rappresenterebbe una controindicazione all’uso del farmaco sperimentale;
- procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa < 28 giorni prima della somministrazione della prima infusione di RO6958688 (biopsie escluse) o necessità prevista di una procedura chirurgica maggiore durante il trattamento sperimentale;
- demenza o stato mentale alterato che impedirebbe il rilascio del consenso informato;
- gravidanza o allattamento;
- ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di RO6874281;
- terapia concomitante con un altro farmaco sperimentale (ovvero un trattamento per il quale non esista attualmente alcuna indicazione approvata dalle autorità di regolamentazione);
- uso di agenti immunomodulanti:assunzione dell’ultima dose di (a mero titolo esemplificativo) etanercept, infliximab,tacrolimus, ciclosporina, acido micofenolico, alefacept o efalizumab (o farmaci analoghi) <28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale;
assunzione dell’ultima dose di precedenti immunoterapie, incluso ma non limitato a qualsiasi citochina e, in particolare, interleuchina 2 (IL-2) e IL coniugata, interferone-α, interferone-β, anti-CTLA4, anti-PD-L1 o anti-PD1 (o farmaci analoghi) 28 giorni prima della somministrazione della prima infusione di RO6874281 (con l’eccezione di anticorpi anti-HER2 per la Parte B e di cetuximab per la Parte C);
terapia immunosoppressiva regolare (ad es. per trapianto d’organo, malattia reumatologica cronica);
- uso cronico di steroidi (anche per via inalatoria) e impiego concomitante di corticosteroidi sistemici a dosi elevate, ovvero 20 mg/die di dexametasone (o farmaco equivalente) per oltre 7 giorni consecutivi;
- radioterapia nelle ultime 4 settimane prima dell’inizio del trattamento sperimentale, con l’eccezione di radioterapia palliativa su campi limitati per alleviare il dolore osseo;
- positività anamnestica per leucoencefalopatia multifocale progressiva;
- dispnea severa a riposo dovuta a complicanze di una neoplasia in stadio avanzato o con necessità di ossigenoterapia supplementare;
- soltanto per la Parte B: ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di trastuzumab;
- soltanto per la Parte C: ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di cetuximab;
- per le Parti A, B e C: l’eleggibilità dei pazienti per i quali sussiste la necessità di emotrasfusioni prima e dopo l’inizio del trattamento sperimentale deve essere oggetto di consultazione tra lo Sponsor e lo sperimentatore.

Trattamento sperimentale: 

- RO6874281 somministrato in monoterapia in pazienti adulti affetti da tumori solidi in stadio avanzato e/o metastatici (Parte A).
- RO6874281 somministrato in associazione a trastuzumab dopo il pretrattamento con obinutuzumab in pazienti affetti da carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, recidivante o localmente avanzato (Parte B).
- RO6874281 somministrato in associazione a cetuximab dopo il pretrattamento con obinutuzumab in pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose di testa e collo metastatico, recidivante o localmente avanzato (Parte C).

Trattamento di controllo: 

n.a.

Obiettivi primari dello studio: 

Parte A:
- stabilire il profilo di sicurezza e tollerabilità di RO6874281 in monoterapia;
- determinare la dose massima tollerata (Maximum Tolerated Dose, MTD) e/o la dose biologica ottimale (Optimal Biological Dose, OBD) e/o la dose raccomandata per un ulteriore sviluppo di RO6874281;
- definire la farmacocinetica di RO6874281 in monoterapia a dosi singole e multiple.
Parte B e Parte C:
- stabilire il profilo di sicurezza di RO6874281 e determinare la MTD e/o la OBD e/o la dose raccomandata per un ulteriore sviluppo del farmaco, somministrato in associazione a trastuzumab dopo il pretrattamento con obinutuzumab (Parte B) in pazienti affetti da carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, andati incontro a progressione durante almeno due linee di terapie mirate anti-HER2 e la cui ultima terapia prima dell’ingresso nello studio contiene un anticorpo anti-HER2, e in associazione a cetuximab (Parte C) in pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose di testa e collo metastatico, andati incontro a progressione durante la terapia di mantenimento con cetuximab dopo chemioterapia a base di cetuximab;
- definire la farmacocinetica di RO6874281 somministrato dopo il pretrattamento con obinutuzumab e in associazione a trastuzumab (Parte B) o in associazione a cetuximab (Parte C);
- valutare l’effetto del pretrattamento con obinutuzumab nel ridurre il tasso di pazienti con titoli positivi per gli anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibodies, ADA) diretti contro RO6874281 al Ciclo 4 e/o nel ritardare l’insorgenza di ADA diretti contro RO6874281.
- stabilire il profilo di sicurezza, la farmacocinetica e l’attività terapeutica  di RO6874281 alle dosi e ai regimi selezionati, somministrato in associazione a trastuzumab, dopo il pretrattamento con obinutuzumab, in pazienti affetti da carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, recidivante o localmente avanzato, andati incontro a progressione durante almeno due linee di terapie mirate anti-HER2 e la cui ultima terapia prima dell’ingresso nello studio contiene un anticorpo anti-HER2 (estensione della Parte B), e in associazione a cetuximab in pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose di testa e
collo metastatico, andati incontro a progressione durante la terapia di mantenimento con cetuximab dopo chemioterapia a base di cetuximab (estensione della Parte C). Per attività terapeutica si intende il raggiungimento del controllo della malattia.

Note generali: 

Linea di trattamento: qualsiasi linea in setting metastatico

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
S.S. Trattamento Medico Tumori della Testa e del Collo

Riferimento: Dr.ssa Lisa Licitra
Telefono: 0223902150
Email: lisa.licitra@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Sviluppo Nuovi Farmaci e Terapie Innovative

Riferimento: Prof. Giuseppe Curgiliano
Telefono: 0257489599
Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

 

Ospedale Niguarda Ca' Granda
Piazza dell'Ospedale Maggiore 3 - 20162 Milano - MI
Oncologia Falck

Riferimento: Dr. Salvatore Siena
Telefono: 0264442291
Email: salvatore.siena@ospedaleniguarda.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2015-002251-97

Data di inserimento: 20.03.2018

Data di aggiornamento: 26.06.2019

Promotore

Roche S.p.A.

CRO

n.a.

Principal Investigator ITALIA

Istituto Europeo di Oncologia di Milano

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano

Telefono: 0257489599

Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

Localita: Milano

 

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