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Studio di Fase Ib, multicentrico, in aperto, con PDR001 in associazione con doppietta di chemioterapia a base di sali di platino in pazienti con NSCLC metastatico non selezionati per l’espressione di PD-L1 - CPDR001C2101

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie del polmone

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: 

Fase di studio: I, I B

Richiesta mandatoria di tessuto: No

Linee di trattamento: Prima linea, Seconda linea

Criteri di inclusione: 

1. Pazienti adulti di entrambi i sessi, di età > 18 anni allo screening.
2. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
3. Pazienti con NSCLC in stadio IIIB (e non candidati alla terapia multimodale definitiva) o Stadio IV o NSCLC recidivato in stadio localmente avanzato o metastatico, come segue:
    - Solo Gruppo A, Gruppo B e Gruppo C: Pazienti non trattati precedentemente con qualsiasi terapia antitumorale sistemica (per esempio farmaci citotossici, terapia targeted, terapia con anticorpi monoclonali compresa immunoterapia, ad esempio inibitori di PD-1/PD-L1, o terapie targeted, sperimentali o no), a eccezione della terapia neo-adiuvante o adiuvante, come descritto nel criterio di inclusione 4.
    - Solo Gruppo D: Pazienti che hanno ricevuto solo un trattamento con terapia sistemica precedente che consiste di un inibitore di PD-1/PD-L1 con o senza inibitore di CTLA4 per il NSCLC, a eccezione della terapia neo-adiuvante o adiuvante, come descritto nel criterio di inclusione 4. L’ultima dose dell’immunoterapia precedente deve essere stata somministrata almeno 6 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio (Giorno 1 del ciclo 1).
4. I pazienti che hanno ricevuto precedente terapia sistemica adiuvante o neoadiuvante saranno eleggibili all’arruolamento solo se la recidiva si è manifestata oltre 12 mesi dalla fine della terapia sistemica adiuvante o neoadiuvante. I pazienti devono aver presentato guarigione di tutte le tossicità correlate alla precedente terapia sistemica adiuvante o neoadiuvante a ≤ Grado 1 (CTCAE v 4.03). Eccezioni a questo criterio: ai pazienti con qualsiasi grado di alopecia è consentito partecipare allo studio.
5. Diagnosi di NSCLC confermata dall’istologia o dalla citologia, con EGFR Wild-type, riarrangiamento ALK-negativo e riarrangiamento ROS1-negativo.
    - Lo status EGFR wild-type deve essere stato determinato come parte della cura medica standard del paziente mediante un test per la valutazione dello status di EGFR il cui impiego è consentito dalle autorità regolatorie locali. Lo status EGFR wild-type (delezioni nell’esone 19 e mutazioni L858R sostitutive nell’esone 21) deve essere documentato nei documenti sorgente del paziente prima di iniziare il trattamento in studio. I pazienti con NSCLC con istologia a cellule squamose pura possono iniziare il trattamento senza valutazione o risultati del test per la mutazione EGFR, tuttavia i pazienti con istologia a cellule squamose pura che hanno mutazioni EGFR nell’esone 19 o nell’esone 21 note devono essere esclusi.
    - Lo status del riarrangiamento di ALK-negativo deve essere stato valutato come parte della cura medica standard del paziente mediante un test per determinare lo status di ALK il cui impiego è consentito dalle autorità sanitarie regolatorie locali. Lo status del riarrangiamento di ALK negativo deve essere documentato nei documenti sorgente del paziente prima di iniziare il trattamento in studio. I pazienti con NSCLC con istologia a cellule squamose pura possono iniziare il trattamento senza valutazione o risultati del test per la valutazione di ALK, tuttavia i pazienti con istologia a cellule squamose pura che hanno riarrangiamento di ALK noto devono essere esclusi.
    - Lo status di riarrangiamento di ROS1-negativo deve essere stato valutato come parte della cura medica standard del paziente mediante un test per determinare lo status di ROS1 il cui impiego è consentito dalle autorità regolatorie locali. Lo status del riarrangiamento di ROS1 negativo deve essere documentato nei documenti sorgente del paziente prima di iniziare il trattamento in studio. I pazienti con NSCLC con istologia a cellule squamose pura possono iniziare il trattamento senza valutazione o risultati del test per la valutazione di ROS1, tuttavia i pazienti con istologia a cellule squamose pura che hanno riarrangiamento di ROS1 noto devono essere esclusi.
6. Il paziente deve soddisfare i seguenti valori di laboratorio alla visita di screening:
    - Conta neutrofila assoluta (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    - Piastrine ≥ 100 x 109/L
    - Emoglobina ≥ 9 g/dL
    - Creatininemia < 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina ≥ 45 mL/min utilizzando la formula di Crockcroft-Gault
    - Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
    - Aspartato-aminotrasferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN
    - Alanina-aminotrasferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN
    - Amilasi sierica ≤ 2 x ULN o amilasi pancreatica ≤ 1,5 x ULN
    - Lipasi sierica ≤ ULN
    - Glicemia a digiuno ≤ 160 mg/dL (≤ 8,9 mmol/L)
7. Il paziente deve soddisfare i seguenti valori di laboratorio entro i limiti della norma o corretti con integratori a valori entro i limiti della norma durante lo screening:
    - Potassio entro i limiti della norma
    - Magnesio entro i limiti della norma
    - Fosforo entro i limiti della norma
    - Calcio totale (corretto per l’albumina sierica) entro i limiti della norma
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status di 0-1.
9. I pazienti devono presentare almeno 1 lesione tumorale misurabile, valutata dalla tomografia computerizzata (TAC) o dalla risonanza magnetica (RMN) in base a RECIST 1.1. Nota: Qualsiasi lesione che è stata sottoposta a terapie percutanee o radioterapia non deve essere considerata misurabile, a meno che la lesione abbia chiaramente presentato progressione dalla procedura.
10. Pazienti che lo sperimentatore ritiene siano capaci e disposti ad aderire al protocollo (trattamento e follow-up).
11. Pazienti che lo sperimentatore ritiene siano candidati idonei alla doppietta di chemioterapia a base di sali di platino e non presentino nessuna controindicazione al quel trattamento.

Criteri di esclusione: 

1. Pazienti con anamnesi positiva per reazioni da ipersensibilità gravi al trattamento in studio programmato che comprende gemcitabina, paclitaxel, cisplatino, carboplatino, pemetrexed o qualsiasi eccipiente noto di questi farmaci.
2. Anamnesi positiva per reazioni da ipersensibilità gravi ad altri anticorpi monoclonali che, nell’opinione dello sperimentatore, possano determinare un aumento del rischio di una reazione da infusione seria.
3. Pazienti con anamnesi positiva per malattia interstiziale polmonare o polmonite interstiziale, comprese polmoniti da radiazioni clinicamente rilevanti (ossia, che influiscono sulle attività della vita quotidiana o richiedono intervento terapeutico).
4. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore (ossia, al torace, all’addome o alla pelvi) entro 4 settimane (2 settimane per la resezione di metastasi cerebrali) prima dell’inizio del trattamento in studio o non hanno presentato guarigione degli effetti collaterali di questa procedura. La chirurgia toracica video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non sono considerati interventi chirurgici maggiori e i pazienti possono ricevere il trattamento in studio > 1 settimana dopo la procedura.
5. Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che sono instabili dal punto di vita neurologico o hanno richiesto dosi crescenti di corticosteroidi entro le 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio per gestire i sintomi del SNC.
6. Anamnesi positiva per metastasi leptomeningee.
7. Neuropatia periferica di Grado ≥ 1.
8. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia toracica ai campi polmonari ≤ 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio o pazienti che non hanno presentato guarigione degli effetti collaterali delle tossicità correlate alla radioterapia. Per la radioterapia a tutte le altre sedi anatomiche (compresa la radioterapia alle vertebre toraciche e alle coste) ≤ 2 settimane prima di iniziare il trattamento in studio o pazienti che non hanno presentato guarigione degli effetti collaterali delle tossicità correlate alla radioterapia. E’ consentita la radioterapia palliativa per le lesioni ossee ≤ 2 settimane prima di iniziare il trattamento in studio.
9. Neoplasia diversa da quella trattata in questo studio. Eccezioni a questo criterio di esclusione comprendono i seguenti: neoplasie che sono state trattate curativamente e che non hanno presentato recidiva entro 2 anni prima del trattamento in studio; carcinomi cutanei a cellule basali e a cellule squamose completamenti escissi e carcinoma in situ di qualsiasi tipo, completamente escisso.
10. Pazienti con cardiopatia clinicamente rilevante, non controllata e/o evento cardiaco recente (entro 6 mesi), quali:
    - Angina instabile entro 6 mesi prima dello screening
    - Infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dello screening
    - Anamnesi positiva per insufficienza cardiaca congestizia documentata (classe New York Heart Association - NYHA III-IV)
    - Ipertensione non controllata definita da pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg con o senza trattamento antipertensivo. Prima dello screening è consentito l’inizio o l’aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i.
    - Aritmie ventricolari
    - Aritmia sopraventricolare e nodale non controllata dalla terapia
    - Altre aritmie cardiache non controllate dalla terapia
    - QT corretto (QTcF) > 470 ms secondo la correzione di Fridericia all’ECG di screening (media di tre ECG).
11. Malattia autoimmune in fase attiva, nota o sospetta o anamnesi positiva documentata di malattia autoimmune, comprese colite ulcerosa e malattia di Crohn. (E’ consentito l’arruolamento dei soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo da una condizione autoimmune che richieda solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si preveda recidivino in assenza di un fattore scatenante esterno).
12. I pazienti con infezione del virus dell’epatite B in fase attiva (HBsAg positivo).
Nota: I pazienti con infezione pregressa dal virus dell’epatite B (anti-HBc positivo, HBsAg e HBV-DNA negativo) sono eleggibili.
13. Pazienti con test positivo per acido ribonucleico dell’epatite C (HCV RNA).
Nota: I pazienti nei quali l’infezione HCV si è risolta spontaneamente (anticorpi HCV positivi senza HCV-RNA evidenziabile) o i pazienti che hanno ottenuto una risposta virologica sostenuta dopo trattamento antivirale e mostrano assenza di HCV RNA evidenziabile per ≥ 6 mesi (con impiego di regimi che non contengono IFN) o ≥ 12 mesi (con l’impiego di regimi a base di IFN) dopo sospensione del trattamento antivirale sono eleggibili.
14. Anamnesi nota di risultato positivo del test per infezione da virus dell’immunodeficienza acquisita (HIV).
15. Pazienti con una condizione che necessita di terapia cronica sistemica con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 7 giorni prima della data pianificata per la prima dose del trattamento in studio. L’impiego di corticosteroidi per uso inalatorio o topico, e corticosteroidi per terapia sostitutiva surrenalica a dosi > 10 mg al giorno di prednisone o equivalente è consentito in assenza di malattia autoimmune in fase attiva. Sono consentiti i corticosteroidi per la pre-medicazione correlata alla chemioterapia, in base alla pratica clinica standard locale.
16. Impiego di qualsiasi vaccino vivo nei confronti di malattie infettive in fase attiva entro 4 settimane dall’inizio del trattamento in studio.
17. Uso di fattori di crescita ematopoietici stimolanti le colonie (ad es. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) o trombopoietino-mimetici o farmaci stimolanti le cellule eritroidi ≤ 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Se i farmaci stimolanti le cellule eritroidi sono stati iniziati oltre 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e il paziente è a dose stabile, il trattamento con questi farmaci potrà essere continuato.
18. Donne in gravidanza o allattamento, come confermato da un test di laboratorio positivo per l’hCG entro 72 ore prima dell’inizio del trattamento in studio. Nota: Livelli bassi di hGC possono anche essere considerati un marcatore tumorale, pertanto, se vengono evidenziati livelli bassi di hCG, deve essere prelevato un altro campione di sangue almeno 4 giorni dopo, per valutare la cinetica dell’aumento e deve essere eseguita un’ecografia trans vaginale per escludere una gravidanza.
19. Le donne potenzialmente fertili, definite come ogni donna fisiologicamente in grado di rimanere gravida, non possono partecipare al presente studio a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo di efficacia elevata durante il trattamento in studio e per 150 giorni dopo aver sospeso il trattamento con PDR001 e per un periodo fino a 6 mesi dopo aver sospeso il trattamento con la chemioterapia. Metodi contraccettivi di efficacia elevata comprendono:
    - Astinenza completa dai rapporti sessuali, se questa è coerente con lo stile di vita preferito e usuale della paziente. L’astinenza periodica (secondo calendario, ovulazione, sintotermica o post-ovulazione) e il coitus interruptus non sono metodi di contraccezione accettabili.
    - Sterilizzazione femminile (rimozione chirurgica bilaterale delle ovaie con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima dell’assunzione del trattamento in studio. Nel caso della sola ovariectomia lo stato riproduttivo della donna deve essere confermato dal follow up del livello ormonale.
    - Sterilizzazione del partner maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti donne in studio il partner sterilizzato deve essere l’unico partner.
    - Impiego di contraccezione ormonale per via orale, iniezione o impianto o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o impiego di altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di insuccesso < 1%), ad esempio anello ormonale vaginale o contraccezione ormonale transdermica.
NOTA: Nel caso di contraccezione orale le donne devono aver assunto dosi stabili dello stesso contraccettivo ormonale per via orale per un minimo di 3 mesi prima dell’assunzione del trattamento in studio.
20. I pazienti sessualmente attivi devono utilizzare un preservativo durante i rapporti sessuali durante l’assunzione del trattamento in studio e per 150 giorni dopo il termine del trattamento con PDR001 e fino a 6 mesi dopo aver sospeso il trattamento con la chemioterapia e non devono concepire un figlio nello stesso periodo di tempo. Anche i pazienti vasectomizzati devono utilizzare un preservativo durante i rapporti sessuali per prevenire il passaggio del farmaco nel liquido seminale.
Le donne sono considerate in post-menopausa e quindi non potenzialmente fertili se hanno avuto oltre 12 mesi di amenorrea fisiologica (spontanea) con un profilo clinico adeguato (età appropriata, anamnesi positiva per sintomi vasomotori) o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale (con o senza isterectomia), a isterectomia totale o a legatura delle tube almeno sei settimane prima. Nel caso della sola ovariectomia le donne sono considerate non potenzialmente fertili solo se lo stato riproduttivo viene confermato da un follow up dei livelli ormonali.

Trattamento sperimentale: 

PDR001, pemetrexed, carboplatino, cisplatino, paclitaxel, gemcitabina

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Fase di conferma della dose: Stabilire la MTD e/o la RDE di PDR001 con doppietta di chemioterapia a base di sali di platino nel trattamento di pazienti naïve con NSCLC in stadio avanzato, metastatico, non selezionati per l’espressione di PD-L1, squamoso o non squamoso all’istologia, con assenza di mutazione sensibilizzante dell’EGFR o traslocazione di ALK o riarrangiamenti di ROS1, in base all’incidenza di DLT nelle prime 6 settimane di terapia nei gruppi A, B, C.

Fase di espansione della dose: Valutare l’attività antitumorale (misurata in termini di ORR) di PDR001 con doppietta di chemioterapia a base di sali di platino in base a RECIST 1.1 (valutazione primaria dell’efficacia) nel trattamento di pazienti naïve con NSCLC in stadio avanzato, metastatico, non selezionati per l’espressione di PD-L1, squamoso o non squamoso all’istologia, con assenza di mutazione sensibilizzante dell’EGFR e/o traslocazione di ALK o riarrangiamenti di ROS1, nei gruppi A, B, C.

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS - IRST
Via P. Maroncelli 40 - 47014 Meldola - FC

Riferimento: Dr. Angelo Delmonte

 

Ospedale San Raffaele di Milano
Via Olgettina 60 - 20132 Milano - MI

Riferimento: Dr. Luca Gianni
Telefono: 0226436529

 

Istituto Clinico Humanitas Rozzano
Via Manzoni 56 - 20089 Rozzano - MI

Riferimento: Prof. Armando Santoro
Telefono: 0282244080
Email: armando.santoro@cancercenter.humanitas.it

 

Centro di Riferimento Oncologico
Via Franco Gallini 2 - 33081 Aviano - PN

Riferimento: Dr.ssa Alessandra Bearz
Telefono: 0434659294
Email: abearz@cro.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2016-002815-17

Data di inserimento: 21.05.2018

Promotore

Novartis

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (Mi)

Riferimento: Prof. Armando Santoro

Telefono: 0282244080

Email: armando.santoro@cancercenter.humanitas.it

Localita: Rozzano (Mi)

 

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