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Studio di fase Ib, multicentrico, in aperto, di incremento della dose e piattaforma di espansione di associazioni selezionate di immunoterapia in pazienti adulti con carcinoma mammario triplo negativo - CADPT01A12101C

Studio Clinico

Patologia: Neoplasie della mammella

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: I, I B

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

1. Firma del consenso informato ottenuta prima della partecipazione allo studio.
2. Pazienti di entrambi i generi con età ≥ 18 anni.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 1.
4. Pazienti con TNBC in stadio avanzato/metastatico (definito da HER-2 negativo con < 1% di nuclei della cellula tumorale immunoreattivi per il recettore dell’estrogeno - ER e il recettore del progesterone - PR, Hammond et al. 2010), con malattia misurabile, secondo RECIST versione 1.1
Le lesioni tumorali precedentemente irradiate o sottoposte ad altra terapia locoregionale saranno considerate misurabili solo se vi è progressione della malattia documentata nella sede trattata, dopo il completamento della terapia.
5. I pazienti devono presentare progressione della malattia documentata dopo chemioterapia standard per la malattia in stadio avanzato o metastatico, ma non devono aver ricevuto più di 2 linee di chemioterapia precedente. La chemioterapia neoadiuvante o adiuvante sarà calcolata come una linea precedente.
6. I pazienti devono aver ricevuto trattamento sistemico precedente che ha incluso chemioterapia a base di taxano come neoadiuvante o per la malattia metastatica.
7. Il paziente deve presentare una sede di malattia idonea alla biopsia ed essere candidato alla biopsia tumorale in base alle linee guida di trattamento dell’istituzione. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale allo screening e durante la terapia in questo studio. Possono essere considerate eccezioni dopo discussione documentata con Novartis. I pazienti con tessuto tumorale “d’archivio” disponibile ottenuto ≤ 6 mesi prima dell’inizio del trattamento in studio non devono sottoporsi a una nuova biopsia tumorale allo screening, se il paziente non ha ricevuto alcuna terapia antitumorale dal momento in cui è stata eseguita la biopsia e se il tessuto disponibile è adeguato.

Criteri di esclusione: 

1. Il paziente ha ricevuto trattamento precedente con un anticorpo anti-LAG-3, anti-PD-1, anti-PDL1 o anti-PD-L2 (qualsiasi linea di terapia).
2. Presenza di metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del sistema nervoso centrale che richiedono terapia locale diretta al SNC (quale radioterapia o intervento chirurgico) o aumento delle dosi di corticosteroidi entro le 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio. I pazienti con metastasi cerebrali trattate devono essere stabili dal punto di
vista neurologico per almeno 4 settimane prima dell’ingresso nello studio e devono aver sospeso la somministrazione di corticosteroidi da almeno 2 settimane prima della somministrazione di qualsiasi trattamento in studio.
3. Anamnesi positiva per reazione da ipersensibilità grave a uno qualsiasi degli ingredienti del/i farmaco/i in studio e altri mAbs e/o i loro eccipienti.
4. Presenza di valori di laboratorio al di fuori dei range definiti da:
    - Clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault o misurata) < 40 mL/min
   - Bilirubina totale > 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che saranno esclusi se la bilirubina totale è > 3.0 x ULN o la bilirubina diretta è > 1,5 x ULN
    - Alanina aminotrasferasi (ALT) > 3 x ULN
    - Aspartato aminotrasferasi (AST) > 3 x ULN
    - Conta neutrofilica assoluta < 1,0 x 109/L
    - Conta piastrinica < 75 x 109/L
    - Emoglobina < 9 g/dL
- Alterazioni di potassio, magnesio, calcio o fosfato > CTCAE Grado 1 nonostante appropriata terapia sostitutiva
5. Compromissione della funzionalità cardiaca o cardiopatia clinicamente rilevante, compresa una qualsiasi delle condizioni seguenti:
    - Cardiopatia clinicamente rilevante e/o non controllata quale insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (NYHA di Grado ≥ 2), aritmia clinicamente rilevante o ipertensione arteriosa non controllata, definita da pressione arteriosa sistolica (PAS) ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (PAD) ≥ 100 mmHg, con o senza trattamento antipertensivo. E’ consentito, prima dello screening, l’inizio o l’aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i.
    - QTcF > 470 msec all’ECG di screening, sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome congenita del QT lungo
    - Infarto miocardico acuto o angina instabile < 6 mesi prima dell’ingresso nello studio
6. Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
7. Infezione da virus dell’epatite B (HBV) in fase attiva o da virus dell’epatite C (HCV). Nei pazienti con infezione da HBV o HCV inattiva (epatite controllata dalla terapia antivirale), vedi i criteri di esclusione specifici per il farmaco in studio. Nell’espansione della dose, i pazienti la cui malattia è controllata con la terapia antivirale non devono essere esclusi.
8. Neoplasia nota, diversa da quella trattata in questo studio, che ha manifestato progressione o ha richiesto il trattamento attivo entro gli ultimi 3 anni. Eccezioni a questa esclusione comprendono carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose sottoposto a terapia potenzialmente curativa o carcinoma della cervice in situ o altri tumori che non si prevede compromettano
l’aspettativa di vita.
9. Malattia autoimmune in fase attiva, nota o sospettata. I pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a una condizione autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o altre condizioni che non si prevede recidivino non devono essere esclusi.
10. Anamnesi positiva o attuale interstiziopatia polmonare o polmonite di Grado ≥ 2.
11. Pazienti che devono sospendere la terapia per tossicità correlate al trattamento con una terapia precedente diretta contro lo stesso target del/i farmaco/i in studio nel presente protocollo.
12. Terapia antitumorale sistemica entro 2 settimane dalla somministrazione della prima dose del trattamento in studio.
a. Farmaci citotossici che hanno una tossicità ritardata maggiore, per esempio mitomicina C, nitrosourea o immunoterapie più recenti: 4 settimane sono indicate come periodo di washout.
b. Antagonisti CTLA-4 o vaccini come terapia antitumorale: 8 settimane sono indicate come periodo di washout.
c. Anticorpi o immunoterapia precedenti: è richiesto un periodo di washout di 4 settimane.
13. Terapia cronica sistemica con corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone o equivalente) o qualsiasi terapia immunosoppressiva entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Sono consentiti corticosteroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici.
14. Pazienti che ricevono trattamento sistemico con qualsiasi farmaco immunosoppressivo che interferisca con il meccanismo d’azione dei farmaci, diverso dalla terapia corticosteroidea sostitutiva per l’insufficienza surrenalica.
15. Impiego di qualsiasi vaccino vivo per malattie infettive entro 4 settimane dall’inizio del trattamento in studio.
16. Infezione in fase attiva che richiede terapia antibiotica sistemica. I pazienti che richiedono terapia antibiotica sistemica per l’infezione devono aver completato tale terapia prima dell’inizio dello screening.
17. Impiego di fattori di crescita ematopoietici stimolanti le colonie (per esempio, G-CSF, GM-CSF, M-CSF), trombopoietino-mimetici o farmaci stimolanti le cellule eritroidi ≤ 2 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio. Se i trombopoietino-mimetici o i farmaci stimolanti le cellule eritroidi fossero stati iniziati più di 2 settimane prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio e il paziente fosse a una dose stabile, questi ultimi potranno essere mantenuti.
18. Presenza di tossicità CTCAE di Grado ≥ 2 (a eccezione di alopecia, neuropatia periferica e ototossicità, che saranno escluse se di Grado CTCAE ≥ 3) dovuta alla terapia antitumorale precedente.
19. Radioterapia entro 2 settimane dalla somministrazione della prima dose del trattamento in studio, eccetto radioterapia palliativa a campo ristretto, come per il trattamento del dolore osseo o di una massa tumorale localmente dolorosa.
20. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell’arruolamento (mediastinoscopia, inserzione di un dispositivo per l’accesso venoso centrale e inserzione di un sondino gastrico non sono considerati interventi chirurgici maggiori).
21. Partecipazione a uno studio sperimentale interventistico entro 2 settimane prima della
somministrazione della prima dose del trattamento in studio.
22. Qualsiasi condizione medica che, secondo l’opinione dello sperimentatore, comprometta la partecipazione del paziente allo studio clinico per problemi di sicurezza d’impiego, l’aderenza alle procedure dello studio clinico o l’interpretazione dei risultati dello studio.
23. Gravidanza o allattamento, dove la gravidanza è definita dallo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da positività del test di laboratorio per l’hCG.
24. Donne potenzialmente fertili, definite come tutte le donne fisiologicamente capaci di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi di efficacia elevata durante il trattamento in studio e per 150 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento in studio. I metodi contraccettivi di efficacia elevata comprendono:
    - Astinenza completa dai rapporti sessuali se in coerenza con lo stile di vita abituale e preferito della paziente. L’astinenza periodica (ad esempio da calendario, ovulatoria, sintotermica, metodi post-ovulatori) e il coito interrotto non sono considerati metodi contraccettivi accettabili.
    - Sterilizzazione (pazienti sottoposte a rimozione chirurgica bilaterale delle ovaie con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima della somministrazione del trattamento in studio. Nel caso della sola ovariectomia lo stato riproduttivo della donna deve essere confermato dal follow up del livello ormonale.
    - Sterilizzazione del partner maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Le pazienti di sesso femminile partecipanti allo studio devono avere rapporti sessuali solo con il partner sterilizzato.
    - Impiego di contraccezione ormonale per via orale (estrogeno e progesterone), iniezione o impianto o posizionamento di dispositivi intrauterini (IUD) o sistemi intrauterini (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che abbiano un’efficacia comparabile (frequenza di insuccesso < 1%), come ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
In caso di contraccezione ormonale orale la paziente dovrebbe aver utilizzato la stessa pillola anticoncezionale a dosaggio stabile per un minimo di 3 mesi prima dell’assunzione del trattamento in studio.
Le donne considerate in post-menopausa e quindi non potenzialmente fertili sono definite quelle donne che hanno avuto 12 mesi di amenorrea spontanea, con un profilo clinico adeguato (ad esempio, età appropriata, generalmente dai 40 ai 59 anni, storia di sintomi vasomotori, ad esempio vampate di calore) in assenza di altre giustificazioni mediche o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima. Nel caso della sola ovariectomia le donne sono considerate non potenzialmente fertili solo se questo dato viene confermato da un follow up dei livelli ormonali.
25. I pazienti maschi sessualmente attivi che non sono disposti a utilizzare un preservativo durante il rapporto sessuale durante la somministrazione del trattamento in studio NIR178 o capmatinib e per 30 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose di NIR178 o per 7 giorni dopo la sospensione dell’ultima dose di capmatinib. L’utilizzo del preservativo è richiesto in tutti i pazienti partecipanti sessualmente attivi per evitare di concepire un figlio E per prevenire il passaggio del trattamento in studio ai loro partner attraverso il liquido seminale. Inoltre i partecipanti non devono donare sperma nel periodo di tempo specificato sopra.
Non potranno essere applicate esclusioni aggiuntive da parte dello sperimentatore, per assicurare che la popolazione in studio sia rappresentativa di tutti i pazienti eleggibili.

Criteri di esclusione specifici per i bracci di trattamento contenenti NIR178
26. Trattamento in corso o precedente con inibitori di A2aR. I pazienti precedentemente trattati con inibitori di A2aR per indicazioni non oncologiche (per esempio malattia di Parkinson) possono essere considerati per l’arruolamento su base individuale, dopo discussione documentata con Novartis.
27. Impiego concomitante di sigarette, sigari e pipa. Per i pazienti fumatori, l’abitudine al fumo deve essere sospesa almeno 7 giorni prima dell’inizio della somministrazione del trattamento in studio; potranno essere utilizzati prodotti per cessare il fumo (per esempio cerotto di nicotina transdermico o gomme da masticare).
28. Non è consentita la somministrazione concomitante di substrati sensibili e con indice terapeutico stretto del CYP1A2, né di inibitori forti o induttori moderati del CYP1A2; la somministrazione deve essere sospesa almeno 7 giorni prima dell’inizio della somministrazione del trattamento in studio (vedi Sezione 17.1.3.2 e 17.1.3.3).
29. Compromissione della funzionalità gastrointestinale o patologia gastrointestinale che possa alterare significativamente l’assorbimento di NIR178 orale (per esempio patologia ulcerosa, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell’intestino tenue o presenza di tossicità gastro-correlate di Grado ≥ 2 dovuta alla terapia precedente).
30. Il paziente non riesce o non è disposto a deglutire il farmaco per via orale, secondo lo schema di somministrazione.
Criteri di esclusione specifici per i bracci di trattamento contenenti capmatinib
31. Anamnesi positiva per infezione da HBV o HCV, compresi i pazienti con malattia inattiva.
32. Amilasi sierica asintomatica di Grado > 2 (1,5 – 2,0 x ULN). I soggetti con amilasi sierica di Grado 1 o di Grado 2 all’inizio dello studio devono avere conferma dell’assenza di segni o sintomi suggestivi di pancreatite o danno pancreatico (per esempio, aumento di amilasi P, alterazione del risultato della valutazione per immagini pancreatica, ecc.).
33. Lipasi sierica > ULN.
34. Radioterapia toracica a campo ristretto ai campi polmonari ≤ 4 settimane prima dell’inizio della terapia con capmatinib o pazienti che non hanno presentato risoluzione delle tossicità correlate alla radioterapia.
35. Farmaco/i concomitante/i con “Rischio noto di indurre torsione di punta” in base a www.qtdrugs.org, che non possono essere sospesi o sostituiti con un farmaco alternativo sicuro.
36. Compromissione della funzionalità gastrointestinale o patologia gastrointestinale che possa alterare significativamente l’assorbimento dei farmaci in studio, a eccezione di gastrectomia precedente (per esempio patologia ulcerosa, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento).
37. Il paziente non riesce o non è disposto a deglutire il farmaco per via orale, secondo lo schema di somministrazione.
38. Pazienti che ricevono il trattamento con farmaci che sono forti induttori di CYP3A4 e che non possono essere sospesi almeno 1 settimana prima dell’inizio del trattamento con capmatinib e per l’intera durata dello studio. (Vedi Sezione 17.2.3.2 e 17.2.3.3).

Criteri di esclusione specifici per i bracci di trattamento contenenti MCS110 o canakinumab
39. Anamnesi positiva per infezione da HBV o HCV, compresi i pazienti con malattia inattiva.
40. Soggetti con tubercolosi (TBC); devono essere sottoposti localmente al test utilizzando il saggio con rilascio di Interferon-γ (vedi Sezione 8.4.5.1.5). Nota: I soggetti con TBC latente possono essere eleggibili in base alla valutazione del rapporto beneficio rischio da parte dello sperimentatore, dopo discussione documentata tra Novartis e lo sperimentatore.

Numero di pazienti previsti: 

20

Trattamento sperimentale: 

Spartalizumab (PDR001), LAG525, NIR178, capmatinib (INC280), MCS110, canakinumab (ACZ885)

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Caratterizzare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità di ciascun braccio di trattamento valutato e identificare le dosi e i regimi raccomandati per gli studi futuri, determinando l’incidenza e la gravità degli eventi avversi, degli eventi avversi seri, dei valori di laboratorio, dei segni vitali e degli ECG, così come gli aggiustamenti della dose.

Obiettivi secondari dello studio: 

Valutare l’attività antitumorale preliminare di ogni braccio di trattamento, determinando la miglior risposta globale (BOR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Caratterizzare il profilo farmacocinetico di ogni farmaco valutato all’interno di ciascun braccio di trattamento e valutare l’immunogenicità dei farmaci biologici, così come l’effetto farmacodinamico (PD) di ciascun braccio di trattamento, determinando la concentrazione del farmaco nel siero/plasma, degli anticorpi anti-farmaco e le modifiche rispetto al basale degli indicatori biologici
farmacodinamici nel tessuto tumorale.

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
SC Oncologia Medica 1

Riferimento: Dr.ssa Silvia Damian
Email: silvia.damian@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Divisione Sviluppo Nuovi Farmaci per Terapie Innovative

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano
Telefono: 0257489599
Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2018-002244-82

Data di inserimento: 04.02.2019

Promotore

Novartis Pharmaceuticals

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Riferimento: Dr.ssa Silvia Damian

Telefono: 0223903066

Email: silvia.damian@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano

 

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