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Studio multicentrico, in aperto, di fase Ib/2, di un nuovo inibitore FGFR3 (B-701) in combinazione con pembrolizumab in soggetti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico che hanno progredito a seguito di chemioterapia basata su platino

Studio Clinico

Patologia: Carcinoma della vescica

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: I, I B, II

Richiesta mandatoria di tessuto: 

Linee di trattamento: Seconda linea

Criteri di inclusione: 

1. Presenza di carcinoma uroteliale a cellule transizionali localmente avanzato (stadiazione TNM [tumore, nodulo, metastasi]: T4b e qualsiasi N o qualsiasi T e N2-3) o metastatico, comprendente vescica, uretra, uretere e/o pelvi renale. La diagnosi deve essere
confermata a livello istologico o citologico.
2. Progressione durante o dopo la chemioterapia a base di platino in contesto metastatico o entro 12 mesi dal trattamento neoadiuvante o adiuvante con chemioterapia a base di platino.
3. Presenza di un campione tumorale archiviato o disponibilità a sottoporsi a biopsia diagnostica durante lo screening.
4. Presenza di malattia misurabile secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST v1.1).
5. Soggetti di sesso maschile e femminile di età ≥18 anni.
6. Stato di validità (PS) secondo il Gruppo orientale cooperativo di oncologia (ECOG) ≤1
7. Disponibilità a non avviare una gravidanza o a procreare sulla base dei seguenti criteri:
    a. Donne potenzialmente non fertili (ovvero, sottoposte a sterilizzazione chirurgica tramite isterectomia e/o ooforectomia bilaterale o sterilizzazione chimica o amenorrea da ≥12 mesi in assenza di chemioterapia, antiestrogeni o soppressione ovarica). Le donne potenzialmente non fertili non devono essere sottoposte a test di gravidanza.
    b. Donne in età fertile che presentano un test di gravidanza sulle urine o sul siero negativo allo screening e prima della prima dose di farmaco dello studio e che accettano di adottare adeguate precauzioni per evitare una gravidanza (con certezza pari almeno al 99%) dallo screening fino a 120 giorni dopo l’ultima dose di farmaco dello studio. I metodi contraccettivi consentiti, dotati di un’efficacia pari almeno al 99%, sono descritti nell’Appendice 4 e devono essere comunicati al soggetto che deve confermarne la comprensione.
    c. Uomini che accettano di adottare adeguate precauzioni per evitare la procreazione (con certezza pari almeno al 99%) dallo screening fino a 120 giorni dopo l’ultima dose del farmaco dello studio. I metodi contraccettivi consentiti, dotati di un’efficacia pari almeno al 99%, devono essere comunicati al soggetto che deve confermarne la comprensione.
8. Capacità di comprendere e firmare il modulo di consenso informato (ICF) e di conformarsi a tutte le procedure dello studio.
9. Presenza di adeguata funzionalità ematologica e d’organo terminale definita mediante i seguenti risultati di laboratorio ottenuti nei 14 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio:
    a. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/μl.
    b. Conta piastrinica ≥100.000/μl.
    c. Emoglobina ≥9,0 g/dl senza trasfusione.
    d. Albumina ≥2,5 g/dl.
    e. Livelli di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5 volte superiore al limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni:
      i. Soggetti con metastasi ossee documentate: ALP ≤5 volte l’ULN.
      ii. Clearance della creatinina ≥30 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockroft Gault:
    f. Il tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (PT/INR) e il tempo di tromboplastina parziale (PTT) devono essere ≤1,5 volte l’ULN.

Criteri di esclusione: 

1. Partecipanti con anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite in organizzazione, polmonite farmaco-indotta, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva nella TC toracica allo screening.
2. Precedente terapia con un agente anti-proteina della morte cellulare programmata 1 (PD-1) o anti ligando PD 1, o con un agente diretto contro un altro recettore co-inibitore dei linfociti T o inibitore di FGFR.
3. Pazienti con malattia autoimmune o condizioni mediche che richiedono l’uso di corticosteroidi sistemici (>10 mg/die di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori o qualsiasi altra forma di terapia sistemica immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio. Nota: una terapia sostitutiva (per es. la terapia fisiologica sostitutiva con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o pituitaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
4. Precedente terapia antitumorale (per es. terapia biologica o altra terapia mirata, chemioterapia o terapia ormonale) nei 14 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
1.1.1.2 Può essere consentito un periodo di wash-out inferiore a 14 giorni, previa discussione con il responsabile del monitoraggio medico, a condizione che il soggetto si sia ripreso da qualsiasi tossicità clinicamente rilevante (eccezione: è consentito l’accesso allo studio ai partecipanti con neuropatia di grado 1).
5. Gli eventi avversi (AE) clinici acuti, ad eccezione dell’alopecia, causati da qualsiasi trattamento precedente devono mostrare risoluzione fino a ≤ grado 1 o uno stato cronico definito come presenza superiore a 6 mesi senza peggioramento e non superiore al grado 2.
6. Gli AE di laboratorio dovuti a qualsiasi precedente trattamento devono mostrare risoluzione fino a ≤ grado 1 o entro il 10% del valore basale precedente la prima dose di trattamento dello studio.
7. Partecipanti che ricevono o hanno ricevuto qualsiasi altro farmaco o dispositivo sperimentale nei 14 giorni precedenti la prima dose di farmaco dello studio.
8. Partecipanti con diagnosi di immunodeficienza.
9. Malignità primaria a carico del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi a livello di SNC.
10. Partecipanti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a terapia a base di anticorpi monoclonali (o proteine di fusione correlate ad anticorpo ricombinante).
11. Anamnesi di sanguinamento maggiore (con necessità di trasfusione di sangue ≥2 unità) non correlato a tumore negli ultimi 12 mesi.
12. Anamnesi di disturbo della coagulazione o disturbo piastrinico clinicamente significativo negli ultimi 12 mesi.
13. Partecipanti che ricevono un trattamento anticoagulante.
14. Incompleta guarigione di ferite dovute a precedente intervento chirurgico (ferite di lunghezza superiore a 2 cm) nei 28 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
15. Partecipanti con infezione attiva non controllata richiedente terapia sistemica (per es. terapia EV antibiotica o antimicotica).
1.1.1.3 Nota: in base a questi requisiti, l’uso di agenti antinfettivi orali per la profilassi o il trattamento di infezioni in risoluzione non è considerato un criterio di esclusione.
16. Partecipanti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall’inizio previsto della terapia dello studio.
1.1.1.4 Nota: sono consentiti i vaccini antinfluenzali stagionali contenenti virus inattivato; non sono invece consentiti i vaccini vivi attenuati, come i vaccini antinfluenzali intranasali (per es. Flu- Mist®).
17. Partecipanti con malattia intercorrente non controllata tra cui, a titolo meramente esemplificativo, insufficienza cardiaca congestizia in corso o sintomatica, angina pectoris instabile oppure malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio.
18. Partecipanti con anamnesi di altra malignità che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o con l’interpretazione dei risultati. È consentito l’accesso a individui con anamnesi di carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice e tumore prostatico trattato in modo definitivo scoperto incidentalmente durante l’intervento. È consentito l’accesso anche a partecipanti con altre malignità trattate con intento curativo qualora la malignità abbia mostrato remissione senza trattamento per ≥2 anni prima del Ciclo 1 Giorno 1.
19. Le donne in gravidanza e in allattamento sono escluse dallo studio poiché i rischi di B-701 e pembrolizumab sono sconosciuti. Data l’esistenza di un rischio sconosciuto, ma potenziale, di AE nei bambini in fase di allattamento, secondario al trattamento della madre con B-701 e pembrolizumab, l’allattamento al seno deve essere interrotto.
20. Risultati positivi ai testi per epatite B (antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg] e/o anticorpitotali anti antigene core dell’epatite B [anti-HB-c]), epatite C (test sierologico per anticorpi anti virus dell’epatite C [HCV]), virus dell’immunodeficienza umana (positività per anticorpi HIV1/2) e/o evidenza di tubercolosi attiva (anamnesi e/o esito radiologico).
Nota: i soggetti positivi ad anti HB-c sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l’acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell’epatite B (HBV)
21. Partecipanti che necessitano di terapia continua a base di un farmaco che è un potente inibitore o induttore degli enzimi del citocromo 3A4 (CYP3A4) (come indicato nel foglietto illustrativo di pembrolizumab).

Numero di pazienti previsti: 

15

Trattamento sperimentale: 

B-701 in monoterapia
B-701 in combinazione con pembrolizumab

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Fase 1b:
1. Stabilire la sicurezza iniziale e determinare la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) di B-701 in combinazione con pembrolizumab.

Fase 2:
1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di B-701 più pembrolizumab in soggetti con UCC.
2. Valutare l’efficacia di B-701 in combinazione con pembrolizumab nel trattamento di soggetti con UCC misurata attraverso il tasso di risposta obiettiva (ORR) in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST 1.1).

Centri partecipanti

Nord Italia

IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
Via Venezian 1 - 20133 Milano - MI
S.C. Chirurgia Urologica

Riferimento: Dr. Andrea Necchi
Telefono: 0223902402
Email: andrea.necchi@istitutotumori.mi.it

 

Istituto Europeo di Oncologia
Via Ripamonti 435 - 20141 Milano - MI
Divisione di Sviluppo Nuovi Farmaci per Terapie Innovative

Riferimento: Prof. Giuseppe Curigliano
Telefono: 0257489599
Email: giuseppe.curigliano@ieo.it

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2017-001292-23

Data di inserimento: 24.07.2018

Promotore

BioClin Therapeutics, Inc.

CRO

/

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano

Riferimento: Dr. Andrea Necchi

Telefono: 0223902402

Email: andrea.necchi@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano

 

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