TRASTS - Studio prospettico di fase I-II, multicentrico, in aperto che esplora la combinazione di Trabectedina in associazione a radioterapia in pazienti con Sarcoma dei Tessuti molli

Studio Clinico

Patologia: Sarcomi dei tessuti molli e gist

Osservazionale-Sperimentale: Sperimentale

Monocentrico-Multicentrico: Multicentrico

Randomizzato: No

Fase di studio: 1, I B, II

Richiesta mandatoria di tessuto: Sì

Linee di trattamento: Adiuvante/neoadiuvante, Seconda linea

Criteri di inclusione: 

COORTE A
1. Firma volontaria del consenso informato prima di ogni test o procedura condotto per lo studio e non facente parte della normale pratica clinica di routine della cura del paziente
2. Età compresa tra 18 e 70 anni
3. Diagnosi di sarcoma dei tessuti molli con metastasi limitate al polmone e non candidabili a metastesectomia o resezione chirurgica o per i quali la metastasectomia non risulti ontologicamente raccomandata. Verrà eseguita una revisione centralizzata della diagnosi e per tale motivo un campione tumorale dovrà essere disponibile per l’invio a tale revisione prima dell’arruolamento.
4. Progressione documentata di malattia nei 6 mesi precedenti l’ingresso in studio.
5. Paziente eleggibile per il trattamento di chemioterapia sistemica. Un massimo di 2 linee precedenti per la malattia avanzata/metastatica è ammesso, purché non sia inclusa la trabectedina.
6. I seguenti sottotipi istologici possono essere inclusi:
    - Sarcoma pleomorfo indifferenziato (precedentemente definito come istiocitoma fibroso maligno)
    - Leiomiosarcoma
    - Angiosarcoma/emangioendotelioma epiteliale
    - Liposarcoma nelle sue varianti (ben differenziato, dedifferenziato, mixoide/a cellule rotonde, pleomorfo)
    - Sarcoma sinoviale
    - Fibrosarcoma e le sue varianti (fibrosarcoma epiteliale/sarcoma fibromixoide di basso grado)
    - Emangiopericitoma/tumore fibroso solitario
    - Sarcoma neurogenico (tumore maligno della guaina dei nervi periferici, MPNST)
    - Myxofibrosarcoma
    - Sarcoma epiteliode
    - Sarcoma non classificati (a cellule fusate/epitelioide/pleomorfo/ mixoide)
7. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST V 1.1
8. Performance status ≤1 (ECOG).
9. Adeguata funzionalità respiratoria FEV1 >1L DLco >40%)
10. Adeguata funzionalità midollare (emoglobina > 10 g/dl, leucociti ≥ 3.000/mm3, neutrofili ≥ 1.500/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3).
Pazienti con un valore di creatinina ≤ 1,6 mg/dl, transaminasi ≤ 2.5 volte il LSN, bilirubina totale ≤ LSN, CPK ≤ 2.5 volte il LSN, fosfatasi alcalina ≤ 2.5 volte il LSN, sono accettabili
Se il valore di fosfatasi alcalina è > 2.5 volte il LSN, la frazione epatica di fosfatasi alcalina e/o la 5’ nucleotidasi e/o le GGT debbono essere ≤LSN.
11. Uomini o donne in età fertile debbono usare un metodo contraccettivo efficace prima dell’ingresso, durante e fino a 6 mesi dopo la fine dello studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine, negativo prima dell'ingresso in studio.
12. Funzionalità cardiaca nella norma (LVEF ≥ 50%) valutata mediante ecocardiogramma o MUGA
13. Presenza di localizzazione di malattia polmonare che permetta il trattamento con radioterapia. Un radiologo-oncologo deve darne conferma. Tutti i noduli polmonari dovranno essere irradiati, in caso contrario il paziente non è eleggibile.
14. Prima dell’ingresso in studio dovrà essere eseguita l’analisi sierologica per HBV e HCV. Se HbsAg risulta positiva si raccomanda di escludere che vi sia una fase replicativa (HbaAg⁺,DNA VHB⁺). Se questi risultano positivi non si raccomanda l’inclusione nello studio, rimanendo a discrezione degli investigatori il trattamento preventivo con lamivudina. Se un potenziale paziente è positivo per gli anticorpi anti-HCV, la presenza del virus dovrebbe essere esclusa con una PCR qualitativa, o il paziente non dovrà essere incluso nello studio (qualora non fosse possibile eseguire una PCR qualitativa il paziente non potrà entrare nello studio)
15. Presenza di Catetere Venoso Centrale (CVC) per la somministrazione del trattamento di chemioterapia

COORTE B
1. Firma volontaria del consenso informato prima di ogni test o procedura condotto per lo studio e non facente parte della normale pratica clinica di routine della cura del paziente
2. Età compresa tra 18 e 70 anni
3. Diagnosi istopatologica di Liposarcoma mixoide profondo con dimensione superiore a 5 cm o, se superficiale, di dimensione superiore a 10 cm. Verrà eseguita una revisione centralizzata per confermare l’eleggibilità del paziente
4. Tumore degli arti o del tronco, resecabile senza evidenza di diffusione regionale o distale dopo una accurata stadiazione
5. Estensione di malattia che consenta un trattamento radioterapico. Un radiologo-oncologo deve darne conferma
6. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
7. Performance status 0-1 (ECOG).
8. Adeguata funzionalità midollare (emoglobina > 10 g/dl, leucociti ≥ 3.000/mm3, neutrofili ≥ 1.500/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3). Pazienti con un valore di creatinina ≤ 1,6 mg/dl, transaminasi ≤ 2.5 volte il LSN, bilirubina totale ≤ LSN, CPK ≤ 2.5 volte il LSN, fosfatasi alcalina ≤ 2.5 2.5 volte il LSN, sono accettabili
Se il valore di fosfatasi alcalina è > 2.5 volte il LSN, la frazione epatica di fosfatasi alcalina e/o la 5’ nucleotidasi e/o le GGT debbono essere ≤LSN.
9. Uomini o donne in età fertile debbono usare un metodo contraccettivo efficace prima dell’ingresso, durante e fino a 6 mesi dopo la fine dello studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine, negativo prima dell'ingresso in studio
10. Funzionalità cardiaca nella norma (LVEF ≥ 50%) valutata mediante ecocardiogramma o MUGA
11. Prima dell’ingresso in studio dovrà essere eseguita l’analisi sierologica per HBV e HCV. Se HbsAg risulta positiva si raccomanda i escludere che vi sia una fase replicativa (HbaAg+,DNA VHB+). Se questi risultano positivi non si raccomanda l’inclusione nello studio, rimanendo a discrezione investigatori il trattamento preventivo con lamivudina. Se un potenziale paziente è positivo per gli anticorpi anti-HCV , la presenza del virus dovrebbe essere esclusa con una PCR qualitativa, o il paziente non dovrà essere incluso nello studio (qualora non fosse possibile eseguire una PCR qualitativa il paziente non potrà entrare nello studio
12. Il paziente può avere ricevuto una precedente linea di chemioterapia
13. Presenza di Catetere Venoso Centrale (CVC) per la somministrazione del trattamento di chemioterapia

Criteri di esclusione: 

Coorte A
1. Precedente trattamento con trabectedina o radioterapia a qualsiasi campo polmonare.
2. Performance status ≥ 2 ( ECOG )
3. Metastasi in siti diversi da quello polmonare
4. Bilirubina plasmatica > LSM
5. Creatinina > 1,6 mg/dL
6. Storia di altra malattia neoplastica con l'eccezione del carcinoma basocellulare o carcinoma della cervicale in situ adeguatamente trattato
7. BPCO grave o altre gravi malattie polmonari
8. Malattie cardiovascolari significative (es. dispnea di grado NYHA >2)
9. Malattie sistemiche significative di grado 3 o superiore secondo V4.03 NCI - CTCAE, che limitano la disponibilità del paziente, o che, in base al giudizio del medico può contribuire in modo significativo alla tossicità del trattamento
10. Infezioni non controllate di origine batterica, micotica o virale
11. Test positivo (già noto) per infezione da HIV
12. Donne in gravidanza o in allattamento
13. Ogni situazione psicologica, familiare, sociale o geografica che limita la capacità del paziente di aderire alle richieste del protocollo
14. Pazienti che hanno partecipato a un altro studio clinico e/o avevano ricevuto qualsiasi altro prodotto sperimentale nei 30 giorni prima dell’inclusione
15. Istotipi diversi da quelli riportati nei criteri di inclusione

Coorte B
1. Tumore non resecabile (con chirurgia conservative degli arti)
2. Più di una precedente linea di chemioterapia per la malattia localizzata compresa trabectedina
3. Radioterapia che coinvolge il letto tumorale
4. Performance status ≥ 2 (ECOG).
5. Presenza di metastasi o coinvolgimento linfonodale
6. Localizzazione in sedi diverse dagli arti o dal tronco (superficiale)
7. Bilirubina plasmatica > LSN.
8. Creatinina > 1.6 mg/dL.
9. Storia di altra malattia neoplastica con l'eccezione del carcinoma basocellulare o carcinoma della cervicale in situ adeguatamente trattato
10. Malattie cardiovascolari significative (es. dispnea di grado NYHA >2)
11. Malattie sistemiche significative di grado 3 o superiore secondo V4.03 NCI- CTCAE, che limitano la disponibilità del paziente, o che, in base al giudizio del medico può contribuire in modo significativo alla tossicità del trattamento
12. Infezioni non controllate di origine batterica, micotica o virale
13. Test positivo (già noto) per infezione da HIV
14. Donne in gravidanza o in allattamento
15. Ogni situazione psicologica, familiare, sociale o geografica che limita la capacità del paziente di aderire alle richieste del protocollo
16. Pazienti che hanno partecipato a un altro studio clinico e/o avevano ricevuto qualsiasi altro prodotto sperimentale nei 30 giorni prima dell’inclusione

Numero di pazienti previsti: 

75

Schema di trattamento: 

Studio a 2 coorti per ognuna delle quali è prevista una fase I ed una fase II
Coorte A: Pazienti con diagnosi di sarcoma dei tessuti molli metastatico, con metastasi non resecabili o per i quali non è indicata una metastasectomia.
Coorte B: Pazienti con diagnosi di liposarcoma mixoide localmente avanzato resecabile
Fase I:
Per coorte A e B
Trabectedin at two dose levels:
    0. 1.3 mg/m² in infusione e.v in 24h
    1. 1.5 mg/m² in infusione e.v in 24h

Radioterapia per coorte A: 30Gy in 10 frazioni (3Gy/frazione)
Radioterapia per coorte B: 45Gy in 25 frazioni (1.8Gy/frazione)

Fase II:
Trabectedina al livello di dose stabilito dalla fase I dello studio, pompa in infusione endovenosa in 24 ore in cicli di 3 settimane.
Premedicazione:
o 4 mg di desametasone orale 24 e 12 ore prima della somministrazione di chemioterapia
o 20 mg di desametasone e.v. 30 minuti prima dell’inizio dell’infusione.
o Ondansetron (o analogo) dovrà essere somministrato prima di trabectedina

Radioterapia per coorte A: 30Gy in 10 frazioni (3Gy/frazione)
Radioterapia per coorte B: 45Gy in 25 frazioni (1.8Gy/frazione)

Trattamento sperimentale: 

Trabectedina in associazione a radioterapia

Trattamento di controllo: 

NA

Obiettivi primari dello studio: 

Definire il profilo di sicurezza per ogni coorte e livello di dose di trabectedina al fine di trovare la dose raccomandata per la fase II in modo specifico per ogni coorte. Tale dose, rappresenterà la massima dose tollerata in accordo al protocollo.

Obiettivi secondari dello studio: 

Per tutte le coorti:
Risposta RECIST in entrambe le coorti della combinazione trabectedina più radioterapia.
Risposta secondo criteri Choi per tutte le coorti
Per la fase I: Valutare se differenti dosi di Trabectedina (se applicabile) implicano differenti risultati di farmacodinamica (espressione nel sangue di HMGA e VEGFs)
o Per la coorte A: risposta di efficacia, misurata da sopravvivenza libera da progressione (PFS), da sopravvivenza globale (OS) e biomarcatori potenzialmente predittivi/prognostici.
o Per la coorte B: Efficacia misurata dalla sopravvivenza libera da recidiva (RFS)
o Per la coorte B: Attività misurata da imaging funzionale, risposta patologica e biomarcatori potenzialmente predittivi/prognostici.

Studi collaterali: 

Un sottostudio, opzionale, è associato allo studio principale per analizzare nei campioni tumorali ed ematici dei soggetti arruolati

• Epressione delle proteine FASr, FasL, CUL4A, p53, NFAT, p21, HMGA1, NMDA, Calineurina e PKCa
• RNA expression dei geni: CUL4A, ERCC1, ERCC5, BRAC1.
• Farmacodinamica della coorte B
• Determinazione nei campioni ematici di HMGA1 e VEGF (pre and post treatmento)
• Potenziale predittivo della popolazione linfocitaria e di altri biomarcatori
• Potenziale prognostico della popolazione linfocitaria e di altri biomarcatori
• Valutazione della risposta al trattamento e parametri immunologici che correlano con lo stato mutazionale se esista una correlazione tra la risposta al trattamento e i parametri immunologica

Centri partecipanti

Nord Italia

Sud Italia e isole

Informazioni Generali

Protocollo

Numero di iscrizione a registro: 2014-001549-26

Data di inserimento: 26.11.2016

Data di aggiornamento: 05.09.2023

Promotore

GEIS (Grupo Espanol de Investigacion en Sarcomas)

CRO

NA

Principal Investigator ITALIA

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori - Milano

Riferimento: Dr. Alessandro Gronchi

Telefono: 0223903900

Email: Alessandro.Gronchi@istitutotumori.mi.it

Localita: Milano

Principal Investigator INTERNAZIONALE

Riferimento: Dr. Javier Martin Broto

Telefono: 0034971570222

Email: jmartin@mustbesevilla.org

Localita: Madrid

Nazione: ES